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主人公谢尔顿·库珀Sheldon Cooper（吉姆·帕森斯饰）和莱纳德·霍夫斯塔特Leonard Hofstadter（约翰尼·盖尔克奇饰）是一对好朋友，他们的智商绝对高人一等，因为他们对量子物理学理论可以倒背如流，无论你问他们什么问题，都难不倒他们。但是说到日常生活，这两个不修边幅的男孩就彻底没了脾气，生活中柴米油盐这些看似简单的事情，却让他们有迷失在太空里一样的感觉，他们所掌握的那些科学原理在这里根本没有用武之地。直到有一天，隔壁搬来一位美貌性感的女孩佩妮Penny（卡蕾·措科饰），顿时吸引了莱纳德Leonard的目光。佩妮Penny是个梦想成为演员的女孩，但一直没有能成功，平时只能在快餐店打工，她个性开朗，待人友善，是位与莱纳德Leonard、谢尔顿Sheldon截然不同的追求时尚的年轻人，最重要的是她刚刚变成单身。

莱纳德Leonard和谢尔顿Sheldon还有两个好朋友。自认为是花花公子的霍华德·沃洛维茨Howard Wolowitz（西蒙·赫尔伯格饰），他称自己是加州理工学院的"卡萨诺瓦"（1725-1798，意大利冒险家，以所写的包括他的许多风流韵事的《自传》而著称，后来该词被引申为"风流浪子，好色之徒"），能用六种语言泡妞，参与负责美国的火星探索计划，其实霍华德Howard不过是个喜欢拿一些过时的手段泡妞的家伙，很多时候他的泡妞手法都让对方感到恶心。来自印度的拉杰什·库斯拉帕里Rajesh Koothrappali（昆瑙·内亚饰）患有严重的“与异性交往障碍症”，有异性在场的时候他就无法说话，只有在喝醉以后才能自在地与女孩交流。一个美女和四个科学阿宅的故事就这样在笑声中悄然开始上演。